肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝癌类型，发生率位列所有肿瘤第六位，死亡率更是位居第三，严重威胁人类健康。作为一种高度异质化的恶性肿瘤，原发性肝癌在临床上面临多重挑战，其中早期诊断的困难尤为关键。大多数患者在疾病早期难以被及时识别，通常在病情晚期才被确诊，导致错失最佳治疗时机。这不仅限制了治疗手段的选择，还可能导致不良预后。若能实现早期诊断，患者的预后将显著改善，五年生存率通常超过70%；反之，许多患者在晚期被发现，致使五年总生存率不足16%。

索拉非尼（Sorafenib）是首个被验证对晚期HCC有效的治疗药物，并已成为标准治疗方案超过十年。然而，尽管索拉非尼在临床应用中取得了一定效果，其治疗效果依然有限，相较于安慰剂仅可将HCC患者的生存期延长28个月。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）联合疗法的应用为晚期HCC的治疗带来了新突破。尽管如此，复发性和新发型HCC很大比例仍发展至无法治愈的晚期阶段，继续寻找新的靶点依然是临床亟待解决的问题。

研究显示，肝脏肿瘤的发生与进展与表观遗传学密切相关。在HCC中，常见的表观遗传异常包括DNA甲基化、组蛋白修饰变化、miRNA表达紊乱及相关基因表达的失调。采用靶向表观遗传机制的治疗策略，理论上可以纠正这些异常基因表达，从而有效抑制HCC的进程。组蛋白修饰作为肝癌研究中的核心表观遗传调控机制，已引起广泛关注。本研究旨在筛选与HCC的发生和进展密切相关的表观遗传调控因子，为肝癌的靶向治疗提供理论依据。

基于TCGA数据库中的肝癌样本，我们进行了系统的表观遗传学分析，筛选出Fibrillarin（FBL）作为关键候选基因。FBL作为一种rRNA 2'-O-甲基转移酶，我们发现其在HCC中具有重要的促癌作用。通过体内外功能实验，我们深入探讨了FBL的潜在机制。体外实验结果显示，敲低FBL显著抑制HCC细胞的增殖。体内实验采用细胞源性异种移植（CDX）、患者源性异种移植（PDX）及FBL肝特异性敲除小鼠的二乙基亚硝胺（DEN）诱导性HCC模型，结果均证实FBL在HCC发生发展中的关键作用。机制研究发现，FBL通过招募转录因子YY1至CAD启动子区域来调控CAD的表达，从而促进HCC的发展。此外，我们还发现氟达拉滨磷酸盐是FBL的新型抑制剂，能够在体内外有效抑制HCC生长。更重要的是，氟达拉滨磷酸盐与乐伐替尼联用，展现出协同增强的抗肿瘤活性。

本研究使用赛业生物的NOD-SCID小鼠构建了HCC人源性组织异种移植瘤（PDX）小鼠模型，并结合病毒液注射实现FBL的瘤内敲减，为证明FBL能够调控HCC肿瘤生长提供了体内实验依据。我们还利用该PDX模型进行了IHC分析和Western blot代谢物分析，以从体内模型中证实HCC对CAD基因的表达调控作用。

综上所述，我们在HCC患者肿瘤组织中观察到FBL蛋白质水平显著上升。通过CDX、PDX、DEN诱导的FBL肝脏特异性敲除小鼠肝癌模型的体内研究，显示FBL在HCC发生与发展中扮演着关键角色。我们发现FBL与CAD mRNA和蛋白水平之间存在显著的正相关，并且CAD的表达受FBL与转录因子YY1的共同调控。经过筛选验证，氟达拉滨磷酸盐作为一种新型FBL抑制剂，显著抑制HCC的体内外生长，强调了FBL-YY1-CAD轴在HCC中的促癌作用。

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